关于β-内酰胺药物杀菌原理的介绍

　　抗生素的发明和使用给人类战胜病原菌感染提供了力量，然而因为抗生素的滥用，以细菌为代表的病原体通过进化产生抗性从而抵抗抗生素的杀伤作用。作为最早出现的一类抗生素，β-内酰胺类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的特点，得到了广泛使用。细菌可以通过表达β-内酰胺酶来抵抗β-内酰胺药物的杀伤作用。随着微生物学、化学、药学等学科交叉发展，对β-内酰胺酶进行研究，开展对其检测分型并有针对性地开发其抑制剂对于克服细菌耐药，挽救患者生命有重要意义。

　　关于β-内酰胺药物杀菌原理，国际上有一种*的理论，认为β-内酰胺抗生素通过抑制参与细胞壁合成的酶，即青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins,PBPs)，导致细胞壁受损从而使细菌裂解死亡。β-内酰胺药物可以抑制PBPs，这主要是由β-内酰胺类抗生素的结构特点所导致的。β-内酰胺类抗生素具有共同的环结构，该环与PBPs的底物——D-丙氨酸-D-丙氨酸具有惊人的结构相似性。而早在1970年，RockefellerUniversity的三位科学家发现，通过抑制一条与PBPs作用途径无关的通路，可以使原本对青霉素敏感的肺炎链球菌对青霉素耐药，这提示我们青霉素杀菌可能存在其他通路。后来发现青霉素让细菌死亡的途径依赖于一种可以降解细胞壁肽聚糖的酶，这种酶就是自溶素。最近有研究对自溶素精确调节肽聚糖降解以及青霉素如何让这一过程失控给出了详细的解答：青霉素通过影响Tacl这种调控自溶素的酶，使之表达减少，从而使自溶素从细胞膜转移到细胞壁，最后导致肽聚糖被降解直至细菌死亡。同时，除了抗生素直接杀死细菌的机制外，最新研究发现，不同类型的抗生素在刺激细菌应激时会造成细菌本身活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)持续积累，最终产生或加强杀菌效果。β-内酰胺类药物在作用于细菌时也同样会导致细菌自身ROS不断积累最终达到致死效果，甚至ROS还有帮助氨苄西林裂解细菌的功能。随着科研的不断深入，β-内酰胺类药物导致细菌死亡的途径也不断会有新的发现，可能β-内酰胺类药物在引起细菌死亡时，同时存在着多种途径[3,8-11]，但是只要其中一种途径被阻碍时，细菌耐药也可能由此产生。